2014年05月21日

【2017 ASH】淋巴瘤领域热点有哪些——新药研究仍为主流

  刚刚闭幕的第59届ASH年会精彩纷呈,淋巴瘤相关的临床研究热点仍集中于新药的临床应用,多项新药单独或联合应用的结果在大会上做口头报告,作为新兴治疗手段,CAR-T细胞治疗的几项重要临床试验也公布了最新随访结果,笔者就这部分内容进行了汇总,以飨读者。

  来自英国的Hillmen等报道了伊布替尼联合venetoclax(BCL2剂)治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(R/R CLL)的前瞻性CLARITY试验结果。美国食品与药物管理局(FDA)已批准伊布替尼用于复发和新诊断慢性淋巴细胞白血病(CLL),venetoclax用于至少接受过一种治疗且携带P53缺失或TP53突变的CLL。前期研究结果显示单药伊布替尼或venetoclax治疗复发难治CLL,客观有效率(ORR)约为40%~70%,完全缓解(CR)率不足20%。基于伊布替尼与venetoclax作用机制不同,主要毒性无交叉,且临床前研究表明二者联合具有协同作用,CLARITY研究探讨了伊布替尼联合venetoclax治疗复发/难治CLL的疗效和安全性。

  该研究共入组50例CLL患者,入组条件包括FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)或BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗)治疗后3年内复发,或至少一线p缺失。所有患者先给予单药伊布替尼每日420 mg治疗8周,随后联合venetoclax。为降低肿瘤溶解综合征(TLS)风险,venetoclax以剂量递增方式(10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg,每周递增一次)给予,最终剂量为每日400 mg。首次疗效评价点为联合治疗后6个月。结果显示,共25例完成了首次疗效评价,ORR为100%,其中60%获得CR或CRi,所有部分缓解(PR)患者仅小的肿大淋巴结。84%患者骨髓病理未发现CLL的形态学,28%患者获得骨髓微小残留病(MRD)阴性。生43例3~4级不良事件,其中19例为3~4级粒细胞缺乏,5例为3~4级感染,未发生不良事件相关死亡。该研究结果提示,伊布替尼联合venetoclax治疗R/R CLL可获得极好的缓解率和缓解深度,不良反应可耐受,这一研究结果也入选本届ASH会议最佳研究。

  Venetoclax联合伊布替尼和(或)obinutuzumab治疗新诊断CLL在本次ASH会议上也有多项口头报告。来自MD Anderson的研究采用venetoclax联合伊布替尼,16例治疗时间超过3个月的新诊断CLL患者全部获得PR及以上疗效,其中9例患者获得CR/CRi,部分患者达到骨髓MRD阴性;Sarah Cannon研究院采用venetoclax联合obinutuzumab治疗32例新诊断CLL患者,所有患者均已完成6周期联合治疗,ORR达到100%,其中CR/CRi率为56.3%,所有患者均获得外周血MRD阴性,62.5%患者获得骨髓MRD阴性;大学医院联合venetoclax、伊布替尼和obinutuzumab治疗初治CLL,23例完成至少6周期联合治疗的患者全部有效,其中50%获得CR/CRi,58%获得骨髓和外周血MRD阴性。

  来自MD Anderson的王鲁华教授团队报道了二代BTK剂acalabrutinib治疗复发/难治套细胞淋巴瘤(MCL)的ACE-LY-OO4试验结果。Acalabrutinib与一代BTK剂伊布替尼相比,具有更高的选择性,脱靶效应明显降低,安全性更好。共124例复发/难治MCL患者入组,给予acalabrutinib 100 mg、每日2次,直至疾病进展或不可耐受的毒性。中位治疗15.2个月,研究者评价的ORR为81%,其中CR率40%。中位起效时间为1.9个月,1年无进展(PFS)率和总(OS)率分别为67%和87%。不良反应多数为1~2级,仅5%患者发生3~4级不良反应(主要包为粒细胞缺乏、贫血和肺炎),无患者发生房颤。

  立大学癌症中心报道了acalabrutinib单药治疗复发/难治CLL的ACE-CL-001试验的随访结果。共134例患者入组,中位随访19.8个月时总反应(OR)率为85%,包含PR伴淋巴细胞增多的患者后,OR率为93%,2%患者获得CR。中位起效时间为4.7个月,中位缓解持续时间(DOR)尚未达,18个月DOR率为85%,18个月PFS率为88%。

  来自意大利佩鲁贾大学的Ⅱ期研究采用BRAF剂vemurafenib联合利妥昔单抗(R)治疗复发/难治毛细胞白血病(HCL)。已知BRAF-V600E基因突变是HCL的致病基因,前期研究采用单药vemurafenib治疗复发/难治HCL获得96%的ORR和35%的CR率。本研究联合vemurafenib和利妥昔单抗治疗复发/难治HCL,入组患者均需接受过核苷类似物治疗。治疗阶段给予vemurafenib 960 mg、每日2次、共8周,R 375mg/m2、每2周一次、共4次;8周联合治疗结束后继续应用单药利妥昔单抗,每2周一次,共4次。25例可评价疗效的患者100%获得CR,其中包含7例之前应用过BRAF剂治疗的患者。65%(14/23)患者获得骨髓MRD阴性(MRD评估采用PCR方法检测BRAF-V600E突变)。中位随访14个月,所有25例患者均未出现疾病复发。

  法国Gustave Roussy研究院报道了CC-122联合obinutuzumab治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的CC-122-NHL-001试验更新的随访结果。CC-122通过与cereblon结合,导致因子Aiolos和Ikaros降解,从而起到杀灭肿瘤细胞作用。该试验在2016年ASH会议报道了初步结果,本次会议为更新的随访结果。共38例复发/难治B-NHL患者入组,其中包含19例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、18例滤泡淋巴瘤(FL)和1例边缘区淋巴瘤(MZL)。CC-122每疗程口服5天(包含1 mg、2 mg、3 mg和4 mg不同剂量递增组),28天一疗程,obinutuzumab 1000 mg,C1:D2、8、15,C2~8:D1。所有患者OR率为66%,CR率为29%。DLBCL和FL患者OR/CR率分别为47%/11%和83%/50%。中位DOR为294天,中位PFS期为336天。FL患者中,DR(对含R的免疫化疗耐药)和ER(治疗后2年内复发)患者的OR/CR率与非DR非ER患者相当。

  斯坦福大学的研究人员报道了一项Ⅲ期随机对照研究结果,对比抗CCR4单克隆抗体mogamulizumab(Moga)与HDAC剂vorinostat(Vor)治疗前期治疗失败的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。之前至少接受过一线系疗且治疗失败的蕈样霉菌病(MF)和Sezary综合征(SS)患者,依据疾病类型和分期分层后,随机1:1接受Moga(1 mg/kg, 每周一次×4周,之后每2周一次)或Vor(每日400 mg)治疗,Vor治疗失败或不耐受患者可交叉至Moga组继续治疗。共372例患者入组,研究者评价的PFS时间在Moga组显著优于Vor组(中位PFS期分别7.7个月和3.1个月,P<0.0001),评审委员会评价的PFS时间在Moga组同样显著优于Vor组(中位PFS期分别6.7个月和3.8个月,P=0.0007)。Moga组ORR显著高于Vor组(28%对4.8%,P<0.0001),这一优势也表现在不同疾病类型中(MF:21%对7.1%,P=0.0042;SS:37%对2.3%,P<0.0001)。Vor组交叉至Moga组的患者仍获得30.1%的有效率。这一研究结果提示mogamulizumab将成为复发/难治CTCL非常有前景的治疗药物。

  BC癌症中心报道了Ⅲ期随机对照Echelon-1试验研究结果,既往未治疗的Ⅲ或Ⅳ期霍奇金淋巴瘤(HL)患者随机接受brentuximab vedotin联合AVD(A+AVD)或ABVD作为一线随机接受A+AVD或ABVD方案治疗。中位随访24.9个月,评审委员会评价的2年修订的PFS率在A+AVD组和ABVD组分别为82.1%和77.2%(HR 0.77,P=0.035),研究者评价的2年修订的PFS率在两组分别为81%和74.4%(HR 0.73,P=0.007),均有显著统计学差异,表明联合brentuximab vedotin治疗可降低疾病进展、死亡和因疗效不佳而更换方案的风险。其他一些次要终点包括CR率、OR率、2周期后PET转阴率、DOR、无事件(EFS)等,A+AVD组均有获益趋势。2年OS率在两组间差异无统计学意义(A+AVD组96.6%,ABVD组94.%,P=0.19)。粒细胞缺乏在A+AVD组更多见(58%对45%),预防性应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后,A+AVD组患者出现粒缺伴发热的比例由19%下降至11%。A+AVD组外周神经炎的发生率为67%(ABVD组为43%),末次随访时,2/3患者的外周神经炎改善或消失。肺毒性在ABVD组更为常见和严重。A+AVD组9例死亡病例中有7例由于粒细胞缺乏(7例患者均未预防性应用G-CSF),ABVD组13例死亡病例中11例与肺毒性相关。该研究首次了在进展期HL,A+AVD方案优于传统的ABVD方案,这一结果也于报告当天全文在线发表于《新英格兰医学》(N Engl J Med)。

  FCR方案是年轻CLL患者的标准一线%,骨髓MRD阴性率为43%~58%。对于IGHV突变型患者,一线FCR治疗甚至可带来持久的缓解(10年PFS率>60%)。考虑到FCR方案的主要不良反应为骨髓毒性和第二肿瘤风险,MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究,采用3周期FC联合伊布替尼和obinutuzumab(iFCG)治疗新诊断IGHV突变型CLL患者,探讨该方案是否可以在保持疗效的同时减少化疗毒性。入组患者先接受3周期iFCG治疗,随后进入3周期伊布替尼联合obinutuzumab(iG)巩固治疗,最后给予单药伊布替尼维持治疗6周期。完成12周期治疗后仍未达到骨髓MRD阴性的患者可继续接受单药伊布替尼治疗。共28例患者完成了初始3周期联合治疗,所有患者均获得PR及以上疗效,86%患者在3个月时获得骨髓MRD阴性(历史对照FCR方案治疗IGHV突变CLL的3个月时骨髓MRD阴性率为26%)。随着治疗时间延长,疗效持续改善,治疗6个月时CR/CRi率为74%,骨髓MRD阴性率为91%,治疗12个月时CR/CRi率为75%,骨髓MRD阴性率为100%。

  MD Anderson癌症中心同时开展了另外一项Ⅱ期研究,将伊布替尼与FCR(iFCR)联合治疗年轻、新诊断的CLL。所有患者均采用6周期iFCR作为治疗,有效患者继续给予单药伊布替尼维持治疗2年。共49例患者入组,其中26%患者存在11q缺失,9%存在17p缺失,57%为IGHV未突变型,6%存在TP53突变(不合并17p缺失),6%存在NOTCH1突变。共35例患者可评价疗效,ORR为100%,63%患者获得CR/CRi,iFCR结束后2个月时37%患者获得CR伴骨髓MRD阴性(研究主要终点)。伴随治疗时间延长,疗效持续改善,中位随访20个月时,57%患者获得CR伴骨髓MRD阴性(单独FCR治疗时,仅20%患者可获得CR伴骨髓MRD阴性),83%患者获得骨髓MRD阴性。这一研究结果显示,FCR联合伊布替尼治疗后,可显著提高CLL患者一线治疗的缓解深度,有望给患者带来进一步的获益。

  在本届ASH会议上,几项针对复发/难治B细胞淋巴瘤的CAR-T临床试验报道了最新结果。ZUMA1研究采用KTE-C19治疗难治性B细胞淋巴瘤,前期数据显示最佳OR率为82%,最佳CR率为54%。今年Lugano会议道了该研究中位随访8.7个月的结果,本届ASH会议上研究人员进一步更新了其中位随访15.4个月的数据。共108例难治B细胞淋巴瘤患者入组,病理类型包括DLBCL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)和的FL(TFL)。中位随访15.4个月时,OR率为42%,CR率为40%。所有患者中位DOR为11.1个月,CR患者中位DOR尚未达,18个月PFS率为41%,OS率为52%。针对患者复发后病理组织的免疫组化分析显示,CD19表达丢失和PD-L1表达是肿瘤复发的潜在原因。

  JULIET研究为一项单臂、多中心Ⅱ期研究,采用集中化生产的CTL019治疗复发/难治DLBCL。本届ASH会议报道了该研究的主要结果。81例完成CTL019输注并随访至少3个月的患者,最佳的OR率为53.1%,其中CR率39.5%。随访3个月时的CR率和PR率分别为32%和6%,随访6个月时(46例患者)的CR率和PR率分别为30%和7%。中位DOR尚未达,6个月时无复发(RFS)率为73%,OS率为64.5%。获得CR或PR的患者后续均未行自体或异基因移植。3个月时疗效为CR患者在随访6个月时有95%仍维持CR。